肺腺癌及鳞癌MDR1-mRNA和MRP-mRNA表达的研究
作者：杨俊兰 石廷章 戴为民 魏秀芳
单位：杨俊兰(解放军总医院肿瘤内科,北京100853)；石廷章(解放军总医院肿瘤内科,北京100853)；戴为民(解放军总医院肿瘤内科,北京100853)； 魏秀芳(解放军总医院肿瘤内科,北京100853)
关键词：MDR1；MRP；RT-PCR；肺腺癌；肺鳞癌
癌症000312
摘 要：目的：观察30例肺癌组织及癌旁肺组织MDR1-mRNA及MRP-mRNA的表达。方法：RT-PCR方法。结果：MDR1-mRNA在肺癌组织及癌旁肺组织的表达阳性率分别为40.0%及16.67%(P=0.045),MDR1-mRNA的表达与细胞分化程度、临床分期及病理类型无关；MRPmRNA在肺癌组织及癌旁肺组织的表达分别为43.33%及26.67%,MRP-mRNA的表达与细胞分化程度有关，低分化者MRP的表达明显高于中高分化者，P=0.03。腺癌的表达(62.5%)高于鳞癌(21.43%),P=0.058。MRP-mRNA的表达与临床分期无关，P=0.511。30例肺癌组织中MDR1-mRNA与MRP-mRNA共同表达者8例(26.67%),两者均无表达者13例(43.33%),两者的一致性达70%，仅表达MRP-mRNA者5例，仅表达MDR1-mRNA者4例。结论：MDR1-mRNA及MRP-mRNA在肺癌的耐药中占有重要作用，两者在肺癌表达的一致性达70%。
, 百拇医药
分类号：R734.2 文献标识码：A
文章编号：1000-467X(2000)-03-0236-03
Expression of MDR1-mRNA and MRP-mRNA in adenocarcinoma
and squamous cell carcinoma of the lung
YANG Jun-lan SHI Ting-zhang DAI Wei-min et al.
(Department of Medical Oncology, General Hospital of PLA, Beijing 100853 ,P.R.China )
Abstract：Objective:To investigate the expressions of multidrug resistance (MDR1) gene and multidrug resistanceassociated protein(MRP) gene in 30 cases with adenocarcinoma and squamous cell carcinoma of the lung. Method: RT-PCR method . Results:Forty percent of tumor specimens and 16.67% of normal tissues had positive expression of MDR1 gene(P=0.045). Its expression was not associated with the degree of differentiation, histopathology and the clinical staging.A total of 43.33% of tumor specimens and 26.67% of normal tissues had positive expression of MRP mRNA. Its expression was associated with the degree of differentiation of the tumor(P=0.03),but not related to the histopathology and clinical staging (P >0.05). Eight of the 30 lung cancer specimens co-expressed MDR1 and MRP gene in tumor tissues. Conclusion: MDR1 correspondent 70% MRP expression in lung cancer which may implicate in drug resistance in adenocarcinoma and squamous cell carcinoma of the lung.
, 百拇医药
Key words：：MDR1; MRP; Lung adenocarcinoma; Lung squamous cell carcinoma; RT-PCR ▲
肺癌化疗失败的主要原因之一是由于瘤细胞的多药耐药性，对肺癌多药耐药机理的研究表明：多种因素与肿瘤的耐药有关。P糖蛋白是第一个被发现的能引起药物外排增多的膜转运蛋白，但后来发现至少有1/3患者没有Pgp或MDR1过度表达而表现为临床耐药。多药耐药相关蛋白(multidrug resistance-associated protein,MRP)是另一种膜转运蛋白，已有研究证明：复发的AML患者MRP过度表达，但目前未见到实体瘤患者MRP检测的报道。本研究对30例未经任何抗肿瘤治疗的肺癌患者手术切除标本应用逆转录-多聚酶链反应(RT-PCR)方法进行MDR1-mRNA与MRP-mRNA检测，探讨二者在肺癌及肺正常组织中的表达情况及两者在肺癌先天耐药机制中的关系。
1 材料和方法
, http://www.100md.com
1.1 临床资料
30例肺癌标本均为外科肺癌手术患者，每例患者均同时取癌组织和肺正常组织(肺正常组织为距癌肿块3cm以上的正常肺组织)，手术后立即取材并储存于液氮罐中。30例患者中：男性24例、女性6例。年龄范围：35～68岁，平均年龄55.31岁；其中：鳞癌14例、腺癌16例。根据肿瘤的分级标准，14例鳞癌中：中高分化者8例，低分化者6例；16例腺癌中：中高分化者9例，低分化者7例。所有患者术前均未进行任何抗肿瘤治疗。
1.2 引物序列
MRP引物序列：5′ACACTCCACAGATCACTC3′
5′CATGGTGCAGGGTCTACG3′扩增片段为290bp
MDR1引物序列：5′AAAAAGATCAACTCGTACCACTC3′
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5′GCACAAAATACACCAACAA3′扩增片段为170bp
1.3 主要仪器
1.3.1 MinicyclerTM：美国MJResearch公司生产的基因扩增仪。
1.3.2 ZF-4型紫外透射反射分析仪：上海长明光学电子仪器厂生产。
1.3.3 TGI-16C高速台式离心机：上海安亭科学仪器厂。
1.4 步骤
1.4.1 总RNA提取：取新鲜组织2～3mg，捣碎后，置样品管中，加入200μl裂解液，充分震荡，使沉淀完全溶解，加入40μl氯仿混匀，12000r/m离心5分钟，小心吸取上层水相，加3倍体积无水乙醇，-20℃放置20分钟，12000r/m离心5分钟，弃上清，室温晾干约20分钟，即可得到标本的总RNA。
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1.4.2 RNA-cDNA反转录：向处理好的样品中加入15μl逆转录液、1μl酶混合液，离心数秒，42℃水浴30分钟。
1.4.3 PCR扩增：以MRP或MDR1阳性模板作为阳性对照，以DEPC水代替cDNA作为阴性对照。取反转录产物、阳性对照及阴性对照各5μl，分别加入20μlPCR液、1μlTaq酶，一滴石蜡油，离心数秒，按下述条件扩增35个循环：
94℃45秒，55℃45秒，72℃45秒。
1.4.4 电泳鉴定：含EB的2%琼脂糖配制：100mlTBE(Tris-硼酸)+2g琼脂糖+5μlEB。用10μlPCR产物、2μl上样缓冲液混匀后点样，恒压5v/cm，电泳时间为溴酚蓝染料走至1/3～1/2胶长处。
1.5 结果记录及判断
MDR1mRNA及MRPmRNA阳性结果均为两条带，分别为：
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MRP带(290bp),β2微球蛋白带(430bp)。
MDR1带(170bp),β2微球蛋白带(430bp)。
阴性结果均为一条带：β2微球蛋白带(540bp)。
1.6 统计学处理
采用校正卡方检验。
2 结果
2.1 肺癌及肺正常组织MDR1-mRNA的表达
30例肺癌组织中MDR1-mRNA阳性者12例，肺正常组织中MDR1-mRNA阳性者5例，肺癌组织中MDR1-mRNA表达明显高于肺正常组织(P<0.05)，说明肺组织细胞在恶变过程中MDR1-MRNA表达增加(见表1)。
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表1肺癌组织及相应肺正常组织MDR1-mRNA表达 组织
n
MRP-mRNA
阳性率
(%)
P值
(+)
(-)
肺癌组织
30
12
18
40.00
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0.045
肺正常组织
30
5
25
16.67
分析不同病理特征患者MDR1-mRNA表达，可以看出：MDR1-mRNA的表达与病理类型、分期、组织分化未见统计学差异。
2.2 肺癌及肺正常组织MRP-mRNA的表达
30例肺癌组织中，MRP-mRNA表达阳性者13例，肺正常组织中MRPmRNA阳性者8例，见表2。表2 肺癌组织及相应肺正常组织MRP-mRNA表达 组织
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n
MRP-mRNA
阳性率
(%)
P值
(+)
(-)
肺癌组织
30
13
17
43.33
肺正常组织
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30
8
22
26.67
分析30例肺癌的病理特征，可以看到：MRP的表达与临床分期无明显关系(P=0.511)，与癌细胞的分化程度有关(P=0.03),分析病理类型可以看到：MRP在腺癌的表达(62.5%)高于鳞癌(21.43%),统计学未见显著性差异可能与例数较少有关。
2.3 MDR1-mRNA与MRP-mRNA表达之间的相关性分析
肺癌组织中MDR1-mRNA与MRP-mRNA共同表达者8例，占26.67%,两者均无表达者13例(43.33%),两者的一致性达70.00%(21/30)；仅表达MRPmRNA者5例，仅表达MDR1-mRNA者4例。
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3 讨论
3.1 MDR1-mRNA在肺癌耐药中的意义
关于肺癌耐药机制的研究报道颇多，MDR1是最早发现的一种肿瘤耐药机制，但MDR1基因与肺癌耐药的关系一直存在着争议。有研究认为MDR1与肺癌耐药明显相关，也有研究认为尚有其它耐药机制在肺癌耐药中起作用。本研究结果表明：40%肺癌组织表达MDR1-mRNA,而肺正常组织仅16.67%表达阳性，说明在肺组织恶变过程中MDR1-mRNA表达增加。分析30例患者病理特征，未看到病理类型、分期、分化程度的差异，该结果与国外文献报道一致[1]。
3.2 MRP-mRNA在肺癌耐药中的意义
1992年Cole发现MRP后，研究MRP与肺癌多药耐药的关系成为人们关注的热点。MRP基因位于16号染色体P13.1带上，由2.8Kb碱基组成，该基因编码1531个氨基酸组成的蛋白质，其分子量为190KD，其多药耐药作用与P-gp的表达无关，而与细胞内MRP的药物泵作用及其引起细胞内药物浓度降低有关，MRP的耐药谱与MDR1相仿。国外研究表明：MRP基因的表达与肺癌的分期、分化及预后有关[2,3]。目前国内尚未见到有关肺癌组织MRP基因表达情况的报道。本研究检测了肺癌及肺正常组织MRP基因的表达情况,结果表明：43.33%的肺癌组织有MRP-mRNA表达,从癌细胞分化程度可以看出：低分化者MRP-mRNA的表达(69.23%)明显高于中高分化者(23.53%)(P<0.05)，说明MRP的表达与细胞分化程度相关。
, 百拇医药
3.3 MDR1-mRNA与MRP-mRNA表达之间的关系
关于MDR1与MRP基因及其表达的蛋白质在多药耐药中各自及其相互作用的机制十分复杂，目前尚不明确，但两者都是膜转运蛋白中ATP结合盒超级家族成员，耐药机制相似，但不完全相同。有众多文献报道了MDR1与MRP基因在恶性肿瘤的表达[4]，也有研究认为：MRP在肺癌耐药中的作用有可能大于MDR1[5]。本研究结果表明：30例肺癌中MDR1与MRP基因共同表达者8例，共同表达率26.67%,两者均无表达者13例，两者的一致性达70.00%(21/30)，从30例肺癌病理特征可以看到MDR1与MRP基因在肺腺癌的表达均高于磷癌，这与临床上肺腺癌对化疗不敏感相一致。
本研究的所有患者术前均未行任何化疗，说明MDR1与MRP的表达为先天性，对该基因的检测，有利于指导临床用药，对MDR1与MRP表达阳性者，临床用药时尽量避免与这两个耐药基因有关的化疗药物，以期获得较好的治疗效果。
, 百拇医药
通迅作者：杨俊兰:Tel:86-10-66937098
参考文献：
[1]Abe Y, Nakamura M,Ota E, et al.Expression of the multidrug resistance gene (MDR1) in non-small cell lung cancer [J]. Jpn J Cancer Res, 1994,85： 536～ 541.
[2]Higashiyama M,Doi O,Kodama K,et al. Immunohi-stochemically detected expression of motitity-related protein-1 (MRP-1/CD9) in lung adenocarcinoma and it's relation to prognosis [J]. Int J Cancer,1997, 74(2)： 205～ 211.
, 百拇医药
[3]Ota E, Abe Y, Oshika Y, et al. Expression of the multidrug resistance associated protein(MRP) gene in non-small-cell lung cancer [J]. Br J Cancer,1995, 72(3)： 550～ 554.
[4]Kim WJ, Kakehi Y, Wu WJ, et al. Expression of multidrug resistance-related gene (MDR1,MRP,GST-pi and DNA toposisomerase Ⅱ ) in urothelial cancer [J]. Br J Urol, 1996, 78(3)： 361～ 368.
[5]Narasaki F,Matsuo I, Ikuno N, et al. Multidrug resistance-associated protein (MRP) gene expression in human lung cancer [J]. Anticancer Res, 1996,16(4)： 2079～ 2082.
收稿日期:1999-06-30
修稿日期:1999-09-07, http://www.100md.com
单位：杨俊兰(解放军总医院肿瘤内科,北京100853)；石廷章(解放军总医院肿瘤内科,北京100853)；戴为民(解放军总医院肿瘤内科,北京100853)； 魏秀芳(解放军总医院肿瘤内科,北京100853)
关键词：MDR1；MRP；RT-PCR；肺腺癌；肺鳞癌
癌症000312
摘 要：目的：观察30例肺癌组织及癌旁肺组织MDR1-mRNA及MRP-mRNA的表达。方法：RT-PCR方法。结果：MDR1-mRNA在肺癌组织及癌旁肺组织的表达阳性率分别为40.0%及16.67%(P=0.045),MDR1-mRNA的表达与细胞分化程度、临床分期及病理类型无关；MRPmRNA在肺癌组织及癌旁肺组织的表达分别为43.33%及26.67%,MRP-mRNA的表达与细胞分化程度有关，低分化者MRP的表达明显高于中高分化者，P=0.03。腺癌的表达(62.5%)高于鳞癌(21.43%),P=0.058。MRP-mRNA的表达与临床分期无关，P=0.511。30例肺癌组织中MDR1-mRNA与MRP-mRNA共同表达者8例(26.67%),两者均无表达者13例(43.33%),两者的一致性达70%，仅表达MRP-mRNA者5例，仅表达MDR1-mRNA者4例。结论：MDR1-mRNA及MRP-mRNA在肺癌的耐药中占有重要作用，两者在肺癌表达的一致性达70%。
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分类号：R734.2 文献标识码：A
文章编号：1000-467X(2000)-03-0236-03
Expression of MDR1-mRNA and MRP-mRNA in adenocarcinoma
and squamous cell carcinoma of the lung
YANG Jun-lan SHI Ting-zhang DAI Wei-min et al.
(Department of Medical Oncology, General Hospital of PLA, Beijing 100853 ,P.R.China )
Abstract：Objective:To investigate the expressions of multidrug resistance (MDR1) gene and multidrug resistanceassociated protein(MRP) gene in 30 cases with adenocarcinoma and squamous cell carcinoma of the lung. Method: RT-PCR method . Results:Forty percent of tumor specimens and 16.67% of normal tissues had positive expression of MDR1 gene(P=0.045). Its expression was not associated with the degree of differentiation, histopathology and the clinical staging.A total of 43.33% of tumor specimens and 26.67% of normal tissues had positive expression of MRP mRNA. Its expression was associated with the degree of differentiation of the tumor(P=0.03),but not related to the histopathology and clinical staging (P >0.05). Eight of the 30 lung cancer specimens co-expressed MDR1 and MRP gene in tumor tissues. Conclusion: MDR1 correspondent 70% MRP expression in lung cancer which may implicate in drug resistance in adenocarcinoma and squamous cell carcinoma of the lung.
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Key words：：MDR1; MRP; Lung adenocarcinoma; Lung squamous cell carcinoma; RT-PCR ▲
肺癌化疗失败的主要原因之一是由于瘤细胞的多药耐药性，对肺癌多药耐药机理的研究表明：多种因素与肿瘤的耐药有关。P糖蛋白是第一个被发现的能引起药物外排增多的膜转运蛋白，但后来发现至少有1/3患者没有Pgp或MDR1过度表达而表现为临床耐药。多药耐药相关蛋白(multidrug resistance-associated protein,MRP)是另一种膜转运蛋白，已有研究证明：复发的AML患者MRP过度表达，但目前未见到实体瘤患者MRP检测的报道。本研究对30例未经任何抗肿瘤治疗的肺癌患者手术切除标本应用逆转录-多聚酶链反应(RT-PCR)方法进行MDR1-mRNA与MRP-mRNA检测，探讨二者在肺癌及肺正常组织中的表达情况及两者在肺癌先天耐药机制中的关系。
1 材料和方法
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1.1 临床资料
30例肺癌标本均为外科肺癌手术患者，每例患者均同时取癌组织和肺正常组织(肺正常组织为距癌肿块3cm以上的正常肺组织)，手术后立即取材并储存于液氮罐中。30例患者中：男性24例、女性6例。年龄范围：35～68岁，平均年龄55.31岁；其中：鳞癌14例、腺癌16例。根据肿瘤的分级标准，14例鳞癌中：中高分化者8例，低分化者6例；16例腺癌中：中高分化者9例，低分化者7例。所有患者术前均未进行任何抗肿瘤治疗。
1.2 引物序列
MRP引物序列：5′ACACTCCACAGATCACTC3′
5′CATGGTGCAGGGTCTACG3′扩增片段为290bp
MDR1引物序列：5′AAAAAGATCAACTCGTACCACTC3′
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5′GCACAAAATACACCAACAA3′扩增片段为170bp
1.3 主要仪器
1.3.1 MinicyclerTM：美国MJResearch公司生产的基因扩增仪。
1.3.2 ZF-4型紫外透射反射分析仪：上海长明光学电子仪器厂生产。
1.3.3 TGI-16C高速台式离心机：上海安亭科学仪器厂。
1.4 步骤
1.4.1 总RNA提取：取新鲜组织2～3mg，捣碎后，置样品管中，加入200μl裂解液，充分震荡，使沉淀完全溶解，加入40μl氯仿混匀，12000r/m离心5分钟，小心吸取上层水相，加3倍体积无水乙醇，-20℃放置20分钟，12000r/m离心5分钟，弃上清，室温晾干约20分钟，即可得到标本的总RNA。
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1.4.2 RNA-cDNA反转录：向处理好的样品中加入15μl逆转录液、1μl酶混合液，离心数秒，42℃水浴30分钟。
1.4.3 PCR扩增：以MRP或MDR1阳性模板作为阳性对照，以DEPC水代替cDNA作为阴性对照。取反转录产物、阳性对照及阴性对照各5μl，分别加入20μlPCR液、1μlTaq酶，一滴石蜡油，离心数秒，按下述条件扩增35个循环：
94℃45秒，55℃45秒，72℃45秒。
1.4.4 电泳鉴定：含EB的2%琼脂糖配制：100mlTBE(Tris-硼酸)+2g琼脂糖+5μlEB。用10μlPCR产物、2μl上样缓冲液混匀后点样，恒压5v/cm，电泳时间为溴酚蓝染料走至1/3～1/2胶长处。
1.5 结果记录及判断
MDR1mRNA及MRPmRNA阳性结果均为两条带，分别为：
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MRP带(290bp),β2微球蛋白带(430bp)。
MDR1带(170bp),β2微球蛋白带(430bp)。
阴性结果均为一条带：β2微球蛋白带(540bp)。
1.6 统计学处理
采用校正卡方检验。
2 结果
2.1 肺癌及肺正常组织MDR1-mRNA的表达
30例肺癌组织中MDR1-mRNA阳性者12例，肺正常组织中MDR1-mRNA阳性者5例，肺癌组织中MDR1-mRNA表达明显高于肺正常组织(P<0.05)，说明肺组织细胞在恶变过程中MDR1-MRNA表达增加(见表1)。
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表1肺癌组织及相应肺正常组织MDR1-mRNA表达 组织
n
MRP-mRNA
阳性率
(%)
P值
(+)
(-)
肺癌组织
30
12
18
40.00
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0.045
肺正常组织
30
5
25
16.67
分析不同病理特征患者MDR1-mRNA表达，可以看出：MDR1-mRNA的表达与病理类型、分期、组织分化未见统计学差异。
2.2 肺癌及肺正常组织MRP-mRNA的表达
30例肺癌组织中，MRP-mRNA表达阳性者13例，肺正常组织中MRPmRNA阳性者8例，见表2。表2 肺癌组织及相应肺正常组织MRP-mRNA表达 组织
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n
MRP-mRNA
阳性率
(%)
P值
(+)
(-)
肺癌组织
30
13
17
43.33
肺正常组织
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30
8
22
26.67
分析30例肺癌的病理特征，可以看到：MRP的表达与临床分期无明显关系(P=0.511)，与癌细胞的分化程度有关(P=0.03),分析病理类型可以看到：MRP在腺癌的表达(62.5%)高于鳞癌(21.43%),统计学未见显著性差异可能与例数较少有关。
2.3 MDR1-mRNA与MRP-mRNA表达之间的相关性分析
肺癌组织中MDR1-mRNA与MRP-mRNA共同表达者8例，占26.67%,两者均无表达者13例(43.33%),两者的一致性达70.00%(21/30)；仅表达MRPmRNA者5例，仅表达MDR1-mRNA者4例。
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3 讨论
3.1 MDR1-mRNA在肺癌耐药中的意义
关于肺癌耐药机制的研究报道颇多，MDR1是最早发现的一种肿瘤耐药机制，但MDR1基因与肺癌耐药的关系一直存在着争议。有研究认为MDR1与肺癌耐药明显相关，也有研究认为尚有其它耐药机制在肺癌耐药中起作用。本研究结果表明：40%肺癌组织表达MDR1-mRNA,而肺正常组织仅16.67%表达阳性，说明在肺组织恶变过程中MDR1-mRNA表达增加。分析30例患者病理特征，未看到病理类型、分期、分化程度的差异，该结果与国外文献报道一致[1]。
3.2 MRP-mRNA在肺癌耐药中的意义
1992年Cole发现MRP后，研究MRP与肺癌多药耐药的关系成为人们关注的热点。MRP基因位于16号染色体P13.1带上，由2.8Kb碱基组成，该基因编码1531个氨基酸组成的蛋白质，其分子量为190KD，其多药耐药作用与P-gp的表达无关，而与细胞内MRP的药物泵作用及其引起细胞内药物浓度降低有关，MRP的耐药谱与MDR1相仿。国外研究表明：MRP基因的表达与肺癌的分期、分化及预后有关[2,3]。目前国内尚未见到有关肺癌组织MRP基因表达情况的报道。本研究检测了肺癌及肺正常组织MRP基因的表达情况,结果表明：43.33%的肺癌组织有MRP-mRNA表达,从癌细胞分化程度可以看出：低分化者MRP-mRNA的表达(69.23%)明显高于中高分化者(23.53%)(P<0.05)，说明MRP的表达与细胞分化程度相关。
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3.3 MDR1-mRNA与MRP-mRNA表达之间的关系
关于MDR1与MRP基因及其表达的蛋白质在多药耐药中各自及其相互作用的机制十分复杂，目前尚不明确，但两者都是膜转运蛋白中ATP结合盒超级家族成员，耐药机制相似，但不完全相同。有众多文献报道了MDR1与MRP基因在恶性肿瘤的表达[4]，也有研究认为：MRP在肺癌耐药中的作用有可能大于MDR1[5]。本研究结果表明：30例肺癌中MDR1与MRP基因共同表达者8例，共同表达率26.67%,两者均无表达者13例，两者的一致性达70.00%(21/30)，从30例肺癌病理特征可以看到MDR1与MRP基因在肺腺癌的表达均高于磷癌，这与临床上肺腺癌对化疗不敏感相一致。
本研究的所有患者术前均未行任何化疗，说明MDR1与MRP的表达为先天性，对该基因的检测，有利于指导临床用药，对MDR1与MRP表达阳性者，临床用药时尽量避免与这两个耐药基因有关的化疗药物，以期获得较好的治疗效果。
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通迅作者：杨俊兰:Tel:86-10-66937098
参考文献：
[1]Abe Y, Nakamura M,Ota E, et al.Expression of the multidrug resistance gene (MDR1) in non-small cell lung cancer [J]. Jpn J Cancer Res, 1994,85： 536～ 541.
[2]Higashiyama M,Doi O,Kodama K,et al. Immunohi-stochemically detected expression of motitity-related protein-1 (MRP-1/CD9) in lung adenocarcinoma and it's relation to prognosis [J]. Int J Cancer,1997, 74(2)： 205～ 211.
, 百拇医药
[3]Ota E, Abe Y, Oshika Y, et al. Expression of the multidrug resistance associated protein(MRP) gene in non-small-cell lung cancer [J]. Br J Cancer,1995, 72(3)： 550～ 554.
[4]Kim WJ, Kakehi Y, Wu WJ, et al. Expression of multidrug resistance-related gene (MDR1,MRP,GST-pi and DNA toposisomerase Ⅱ ) in urothelial cancer [J]. Br J Urol, 1996, 78(3)： 361～ 368.
[5]Narasaki F,Matsuo I, Ikuno N, et al. Multidrug resistance-associated protein (MRP) gene expression in human lung cancer [J]. Anticancer Res, 1996,16(4)： 2079～ 2082.
收稿日期:1999-06-30
修稿日期:1999-09-07, http://www.100md.com